Segnalazione spontanea e ritiro dei farmaci dal commercio

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E’ ormai abbondantemente documentato che i trial clinic pre-marketing, che conducono alla approvazione della commercializzazione dei farmaci, non sono capaci di predire in maniera accurata la loro tossicità una volta che questi diventano disponibili per migliaia o milioni di pazienti (1).

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Il ritiro di un farmaco dal commercio, di per sé, non fornisce tuttavia un quadro completo della sicurezza del farmaco. Infatti:

Il ritiro può esprime un giudizio sul rischio e sul beneficio di quel farmaco nel contesto di trattamenti alternativi. Esempi:

  • il troglitazone non venne ritirato dal commercio, nonostante si fossero verificati casi di morte per insufficienza epatica in pazienti che l’assumevano, fino a quando la FDA non ebbe approvato nuovi e più sicuri farmaci con benefici simili.
  • la grepafloxacina è stata ritirata dal commercio sulla base di un numero relativamente ristretto di segnalazioni di eventi avversi perché erano disponibili farmaci alternativi con pari efficacia e maggiore sicurezza.
  • la nimesulide è stata ritirata dal commercio in Spagna poiché le autorità di quel paese ritennero che esistevano in commercio FANS con uguale efficacia e minor rischio di eventi avversi a carico del fegato.

Il farmaco può essere ritirato non perché tossico quando usato correttamente, ma bensì perché sanitari e pazienti ne fanno un uso che ne accentua gli aspetti dannosi per la salute. Esempi:

  • il bromfenac venne approvato dalla FDA come antidolorifico da usare per non più di 10 giorni, ma alcuni medici cominciarono a prescriverlo per periodi più lunghi, nonostante gli sforzi fatti, sia della FDA che dell’industria produttrice, per informare i medici dei pericoli di tale prescrizione.
  • il rischio associato alla terfenadina si presentava quando il farmaco veniva assunto in associazione con farmaci che erano riportati come controindicati nella scheda tecnica della terfenadina.

Il farmaco, quando usato off-label, si dimostra inefficace o pericoloso. Esempio:

  • la fenfluramina venne approvato per un impiego di breve durata come anoressizzante, ma la sua prescrizione rapidamente si espanse e venne associata alla prescrizione di un altro inibitore dell’appetito, la fentermina, nella terapia dell’obesità e nel management a lungo termine della perdita di peso. L’uso off-label di questa associazione, nota come “fen-phen” pone seri problemi di rischio (ipertensione polmonare) per la salute.

A prescindere dalle motivazioni, è interessante per gli operatori sanitari sapere quali strumenti di farmacovigilanza (segnalazione spontanea, studi caso-controllo o di coorte, trial clinici randomizzati, ecc.) hanno portato più frequentemente al ritiro dei farmaci dal commercio.

Fra il 1975 ed il 1999 sono stati approvati per la commercializzazione negli Stati Uniti 548 farmaci, di cui il 10,2% successivamente o è stato ritirato dal commercio o ha avuto una “avvertenza” per la sicurezza. La metà dei ritiri è avvenuta nei primi due anni di commercializzazione (2).

Fra il 1990 ed il 1999 sono stati ritirati dal commercio 22 farmaci in Spagna. In 18 (82%) dei casi le evidenze di tossicità sono pervenute da singoli case reports, case series o dalla combinazione di dati forniti da RCT e case reports. Solo 4 ritiri si sono basati su evidenze scaturite da studi osservazionali, includenti confronto fra gruppi(3).

In Inghilterra su 11 farmaci ritirati dal commercio, 8 lo sono stati per evidenze scaturenti dalla segnalazione spontanea associata, nel caso di 2, a trial clinici randomizzati e 2 ritiri sono stati conseguenti a dati di sicurezza scaturiti da studi osservazionali (4). La durata media di commercializzazione per i farmaci ritirati è risultata essere di 4 anni (5) o di 5,4 anni (6)

Quanto sopra riportato dimostra che i case reports ed i cases series sono la fonte di dati che più frequentemente ha fornito informazioni per il ritiro dei farmaci per ragioni di sicurezza.

Nonostante ciò, la segnalazione spontanea è ancora oggetto di critiche fra cui: la sottosegnalazione (che impedisce di avere un numeratore attendibile), la mancanza di un accurato denominatore e, in particolare, quella che le segnalazioni potrebbero contenere “informazioni fuorvianti” o fare “più male che bene” poiché enfatizzano casi fuori dal comune (7).

Un recente lavoro francese (8), tuttavia, dimostra che, sebbene considerati di basso livello nella scala gerarchica delle evidenze, i case reports sono strumenti di primaria importanza per identificare nuove reazioni avverse da farmaci (ADR).

Questo lavoro., che analizza la motivazione e la provenienza delle evidenze per la quali in Francia si è provveduto al ritiro dei 21 farmaci avvenuto nel periodo 1998-2004, è così riassumibile.

Farmaci ritirati, tipo di eventi avversi e tipo di reazioni

Le ADR per le quali è avvenuto più frequentemente il ritiro sono state le seguenti:

  • Danni epatici per i seguenti 7 farmaci: benzbromarone (introdotto in commercio nel 1976 e ritirato nel 2003), Camelia sinensis – tè verde- (1999-2003), Kava-Kava (ritirato nel 2002), febarbamato/difebarbamato (1927-2001), medifoxamina (1983-1999), tolcapone (1998-1998, 2 mesi in commercio), progabide (1985-1999).
  • Danni cardiovascolari per i seguenti 4 farmaci: rofecoxib (1999-2004), droperidolo (1967-2001), astemizolo (1986-1999) amfepramone/clobenzorex/fenproporex/mefenorex (introdotti in commercio fra il 1970-80 e ritirati tutti nel 1999).

Le altre cause di ritiro sono state per i seguenti problemi di safety:

  • neurologici per i seguenti farmaci: badiane e Urosiphon (per l’eccipiente dietilenglicole),
  • di ipersensibilità per i seguenti farmaci: floresceina, xibornolo,
  • renali per i seguenti farmaci: Pilosuryl e Urosiphon (entrambi per l’eccipiente dietilenglicole),
  • di abuso per seguenti farmaci: amineptina, amfetamine,
  • cutanei (sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell) per il fenobarbital,
  • rabdomiolisi ed interazioni per la cerivastatina,
  • trombocitopenia grave per il proxibarbital.

La durata media di commercializzazione prima del ritiro per questi 21 farmaci è stata di 33,2 anni con un minimo di 2 mesi per il tolcapone e 74 anni (1927-2001) per il fenobarbital.

Le reazioni avverse di tipo B sono state la causa del ritiro del 52% dei farmaci (11) e cioè dei seguenti: benzbromarone, Kava-Kava, floresceina, badiane, xibornolo, fenobarbital, medifoxamina, febarbamato/difebarbamato, tolcapone, progabide e proxibarbital.

La vita sul mercato dei farmaci causa di ADR di tipo B è risultata significativamente più lunga (38,9 anni) di quella dei farmaci causa di ADR di tipo A (25,2 anni).

Strumenti di farmacovigilanza che ne hanno causato il ritiro

Ritiri basati su:

  • case reports sono stati 12 (57% del totale): benzbromarone, Camelia sinensis, Kava-Kava, badiane, cerivastatina, xibornolo, droperidolo, medifoxamina, tolcapone, amfetamine, progabide e proxibarbital.
  • case reports + studi caso controllo o di coorte sono stati 4: fenobarbital, febarbamato/difebarbamato, astemizolo ed anfetamine usate come anoressizzanti.
  • case reports + studi osservazionali sono stati 2: fluoresceina e amineptina
  • case reports + studi su animali sono stati 2: dietilen glicole ed astemizolo
  • RCT sono stati 1: rofecoxib

Conclusioni

La segnalazione spontanea rappresenta ancor oggi il principale strumento di farmacovigilanza. L’accurata segnalazione delle ADR può non solo fornire precoci segnali di allarme, ma anche creare un corpo di evidenze di per sé sufficiente a spingere le autorità o l’industria produttrice a ritirare un farmaco, come insegnano i casi della cerivastatina e del tolcapone. La segnalazione spontanea delle ADR oltre ai noti vantaggi (essere poco costosa, estesa a tutti i farmaci della normale pratica clinica, ecc.) ne ha anche una aggiuntiva da non trascurare. Per chi la pratica significa apprendere a valutare, in ogni singola circostanza d’uso di un farmaco, il vantaggio del beneficio ottenibile a fronte del rischio insito nella somministrazione, nonché ad impegnarsi, di fronte di un evento avverso in corso di terapia, in un processo di diagnosi differenziale non semplice.

(Achille P. Caputi, Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina)

Bibliografia

1. Gale EA. Lessons from the glitazones: a story of drug development. Lancet 2001; 357:1870-5.

2. Lasser KE et al. Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA 2002; 287: 2215.

3. Arnaiz JA et al. The use of evidence in pharmacovigilance. Case reports as the reference source for drug withdrawals. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57:89-91.

4. Shakir SAW et al. Decision-making and evidence-based pharmacovigilance. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13:S128.

5. Jefferys DB et al. New active substances authorised in the United Kingdom between 1972 and 1994. Br J Clin Pharmacol 1998; 45: 151-6.

6. Fung M et al. Evaluation of the characteristics of safety withdrawal of prescription drugs from worldwide pharmaceutical markets-1960 to 1999. Drug Inf J 2001; 35:293-317.

7. Vandenbroucke JP. In defence of case reports and case series. Ann Intern Med 2001; 134:330-4.

8. Olivier P, Montastruc J-L. The nature of the scientific evidence leading to drug withdrawals for pharmacovigilance reasons in France. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15:808-12.

Fonte: http://www.farmacovigilanza.org/corsi/061130-01.asp

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